Νέα εποχή στην πρόληψη του καρκίνου του μαστού

Ο καρκίνος του μαστού είναι η πιο συχνά εμφανιζόμενη μορφή καρκίνου και η κύρια αιτία θανάτων σχετιζόμενων με καρκίνο στις γυναίκες (11).

Υπολογίζεται ότι περίπου το 5-10% όλων των καρκίνων του μαστού οφείλονται σε σπάνιες γονιδιακές μεταλλάξεις υψηλής διεισδυτικότητας, με κυριότερες τις BRCA1/2 (12).

Πέρα όμως από τη γενετική προδιάθεση που προκαλείται από μεταλλάξεις υψηλού κινδύνου σε καίρια γονίδια, ο καρκίνος του μαστού, σύμφωνα με τελευταίες μελέτες, έχει κι ένα υψηλό πολυγονιδιακό βαθμό κληρονομικότητας (13):

Σύμφωνα με την επιστημονική βιβλιογραφία, η ύπαρξη συγκεκριμένων πολυμορφισμών (SNPs) στο DNA μας, αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο νόσησης, καθιστώντας μας πολύ πιο ευάλωτους σε καρκίνο του μαστού (1).

Τι είναι και τι εξετάζει το PRS τεστ

Το PRS είναι ένα πολυγονιδιακό τεστ DNA για την εκτίμηση του κινδύνου εκδήλωσης των πιο διαδεδομένων σύνθετων ασθενειών.

To PRS για καρκίνο του μαστού εξετάζει, σε όλη την έκταση του DNA, τους πολυμορφισμούς εκείνους, οι οποίοι έχουν συνδεθεί, σύμφωνα με τις μεγάλες GWAS μελέτες (Genome-Wide Association Studies), με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης καρκίνου του μαστού.

Τι είναι και τι εξετάζει το PRS τεστ;

Το PRS είναι ένα πολυγονιδιακό τεστ DNA για την εκτίμηση του κινδύνου εκδήλωσης των πιο διαδεδομένων σύνθετων ασθενειών.

To PRS για καρκίνο του μαστού εξετάζει, σε όλη την έκταση του DNA, τους πολυμορφισμούς εκείνους, οι οποίοι έχουν συνδεθεί, σύμφωνα με τις μεγάλες GWAS (Genome-Wide Association Studies) μελέτες, με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης καρκίνου του μαστού.

Η αξιολόγηση BRCA1/2 παρέχει ΜΟΝΟ ΜΙΑ πλευρά της πληροφορίας όσον αφορά τον κίνδυνο νόσησης

0

γονιδιώματα που
χρησιμοποιούνται στη μελέτη*

0

γενετικές παραλλαγές που
εξετάζονται στα PRS

PRS & BRCA1/2 
Πληρέστερη πρόληψη,
υψηλής ακρίβειας

Η συνεκτίμηση του πολυγονιδιακού κινδύνου (PRS) και των μονογονιδιακών μεταλλάξεων BRCA1/2, οδηγεί στην ουσιαστικότερη και πληρέστερη πρόληψη του καρκίνου του μαστού, παρέχοντας μια πολύ πιο ολοκληρωμένη γενετική εικόνα του εξεταζόμενου, δίνοντας τη δυνατότητα στο γιατρό να καθορίσει ένα πλάνο προληπτικής διαχείρισης υψηλής ακρίβειας [6,7,9,10].
Όπως προκύπτει από πρόσφατες κορυφαίες μελέτες, ο μέσος κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που φέρουν ήδη μονογονιδιακές μεταλλάξεις BRCA είναι ~35%. Σημαντικότατα, αν η ίδια γυναίκα φέρει κι ένα πολύ υψηλό PRS, o κίνδυνος νόσησης υπεδιπλασιάζεται στο ~78%. Αντιθέτως, εάν η ίδια γυναίκα φέρει ένα πολύ χαμηλό PRS o κίνδυνος νόσησης μπορεί να μειωθεί κάτω του 15% παρά τις μεταλλάξεις BRCA [9, 10]. Τα δεδομένα αυτά αλλάζουν οριστικά τον τρόπο με τον οποίο ο γιατρός διαχειρίζεται πλέον ένα αποτέλεσμα BRCA1/2, γνωρίζοντας ότι από μόνο του παρέχει μόνο μια πλευρά της πληροφορίας.

Οι αναδρομικές μελέτες που έχουν γίνει δείχνουν ότι το PRS είναι ένας ισχυρός προβλεπτικός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του μαστού, ανεξάρτητος από το οικογενειακό ιστορικό, ενώ ταυτόχρονα, μπορεί να συνδυαστεί με το οικογενειακό ιστορικό για μία πληρέστερη πρόβλεψη κινδύνου υψηλής ακριβείας, σε συγγενείς 1ου βαθμού [6,10].
Σύμφωνα με τα ευρήματα πρόσφατης κορυφαίας μελέτης, γυναίκες με ένα μέσο PRS σκορ και πρώιμο οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού της μητέρας, (δηλ. εμφάνιση του καρκίνου στη μητέρα σε ηλικία κάτω των 45 ετών) είχαν ένα κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου – 32,5%. Ο συνδυασμός πρώιμου οικογενειακού ιστορικού καρκίνου του μαστού και υψηλού PRS αύξησε περαιτέρω τον κίνδυνο στο 49% [10].

Οι μέχρι τώρα μελέτες δείχνουν ότι η γονοτυπική ανάλυση PRS έχει μεγάλη αξία στην πρωτογενή πρόληψη

Καθώς η γενετική προδιάθεση για καρκίνο του μαστού υπάρχει από τη γέννηση και δεν αλλάζει με την ηλικία, και με δεδομένο ότι η πρόληψη καθίσταται πιο αποτελεσματική όταν ξεκινάει από νωρίς, το PRS τεστ γίνεται μια φορά και προτείνεται για όλες τις γυναίκες άνω των 18 ετών.

Ή συνδυαστική αξιολόγηση BRCA1/2-PRS συστήνεται ιδιαίτερα για:

Nεαρές γυναίκες με βεβαρημένο οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού

Συγγενείς πρώτου βαθμού ασθενών με καρκίνο μαστού, που νόσησαν σε νεαρότερη ηλικία, κάτω των 45 ετών.

Πως λειτουργεί

Για περισσότερες πληροφορίες δείτε εδώ

Αναφορές

[1] Khera, et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nature Genetics 2018.
[2] Khera, et al. Whole Genome Sequencing to Characterize Monogenic and Polygenic Contributions in Patients Hospitalized with Early-Onset Myocardial Infarction. Circulation 2018.
[3] Inouye, et al. Genomic Risk Prediction of Coronary Artery Disease in 480,000 Adults: Implications for Primary Prevention. Journal of the American College of Cardiology 2018.
[4] Natarajan, et al. Polygenic Risk Score Identifies Subgroup With Higher Burden of Atherosclerosis and Greater Relative Benefit From Statin Therapy in the Primary Prevention Setting. Circulation 2017.
[5] Khera, et al. Genetic Risk, Adherence to a Healthy Lifestyle, and Coronary Disease. The New England Journal of Medicine 2016.
[6] N. Mavaddat, K. Michailidou, J. Dennis, et al. Polygenic Risk Scores for Prediction of Breast Cancer and Breast Cancer Subtypes. Am. J. Hum. Genet. 2019, 104(1): 21-34.
[7] Lakeman I.M.M., Hilbers F.S., Rodríguez-Girondo, M., et al. Addition of a 161-SNP polygenic risk score to family historybased risk prediction: Impact on clinical management in non-BRCA1/2 breast cancer families. J. Med. Genet. 2019, doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106072.
[8] Samuel A. Lambert, Gad Abraham, Michael Inouye. Towards clinical utility of polygenic risk scores. Human Molecular Genetics 2019, 00: 1-10, doi: 10.1093/hmg/ddz187.
[9] Fahed A. C. et al. Polygenic background modifies penetrance of monogenic variants for tier 1 genomic conditions. Nat Commun, 2020, 11, 3635
[10] Mars Ν. et al. The role of polygenic risk and susceptibility genes in breast cancer over the course of life. Nat Commun, 2020 Dec 14;11(1):6383
[11] Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018).
[12] Economopoulou, P., Dimitriadis, G. & Psyrri, A. Beyond BRCA: New hereditary breast cancer susceptibility genes. Cancer Treat. Rev. 41, 1–8 (2015).
[13] Michailidou, K. et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature 551, 92–94 (2017).

Τεκμηριωμένη γνώση

1. Η ανάλυση PRS παρέχει την εκτίμηση του κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού, όπως έχει αποδειχθεί σε πολλές αναδρομικές μελέτες. Αποτελεί ένα ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου (πχ. από το οικογενειακό ιστορικό) και προβλέπεται ότι θα αποδειχθεί ισοδύναμης προβλεπτικής αξίας με εκείνη των μεταλλάξεων των γονιδίων BRCΑ1 & BRCA2. Η κλινική αξία της παραπάνω εξέτασης αναμένεται να έρθει από μια σειρά προοπτικών μελετών που βρίσκονται σε εξέλιξη. Η εξέταση θεωρείται ήδη χρήσιμη σε αρκετές χώρες όπως ΗΠΑ, Γερμανία, Φιλανδία κτλ. για τον καθορισμό «συστάσεων προσαρμογής του τρόπου ζωής και αυξημένης ιατρικής επιτήρησης». Ακόμα δεν αποτελεί από μόνη της ένδειξη για θεραπευτική παρέμβαση (μαστεκτομή).
2. Σε κλινικές μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη, η ανάλυση PRS φαίνεται να αποδεικνύεται ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για μελλοντικές κλινικές εφαρμογές.